4月3日，中山大学附属第一医院副院长、肝胆胰外科中心学科带头人匡铭教授团队牵头的研究在肝细胞癌免疫微环境研究领域取得重要进展，研究成果在线发表于国际权威肿瘤学期刊Cancer Cell（影响因子48.8）。
该研究利用高分辨率时空组学技术描绘了肝细胞癌（HCC）中三级淋巴结构（TLS）的全景发育图谱，首次提出不成熟TLS的全新分子亚型，并揭示不同亚型在调控抗肿瘤免疫及免疫治疗反应中的独特特征。研究也阐明了色氨酸代谢在TLS成熟过程中的关键调控作用，为HCC治疗反应预测和新型免疫联合治疗方案的开发提供了新思路。
研究背景：肝癌免疫治疗的疗效瓶颈
HCC是全球癌症死亡的第三大原因，患者5年生存率仅18%，术后5年复发率高达70%。尽管以免疫检查点抑制剂（ICB）为代表的免疫疗法革新了癌症治疗格局，但其对HCC的疗效仍然有限。
肿瘤免疫微环境是影响ICB疗效的核心，深入解析HCC免疫微环境，对于提高HCC免疫治疗疗效具有重要意义。
TLS作为肿瘤内后天形成的“免疫堡垒”，由T细胞、B细胞等组成，根据生发中心结构的有无分为成熟和不成熟两种状态。
成熟TLS已被报道与多种实体瘤患者的预后改善及ICB应答增强有关，但不成熟TLS对肿瘤的作用及临床意义尚存在争议，提示不成熟TLS可能存在未被识别的分子亚型。此外，肿瘤中调控TLS成熟的关键因素仍不明确。
研究设计：937个TLS与31种细胞亚群
研究团队整合29例HCC患者的46份样本数据，基于一套集成自动化鉴定流程，结合病理图像信息、TLS相关基因特征、基因空间共表达模式及免疫细胞簇的空间聚类方法，原位鉴定出937个TLS，并精细区分其内部的31种细胞亚群。
核心发现：不成熟TLS的两类新亚型
研究发现，TLS在基因表达模式和免疫细胞空间分布上存在显著异质性。基于发育轨迹分析，团队首次将不成熟TLS细分为两类：
趋向成熟型TLS（具有潜在发育成熟倾向）：具有与成熟TLS相似的抗肿瘤免疫特征，且其抗肿瘤效应在免疫治疗后增强；
偏离成熟型TLS（缺乏发育成熟倾向）：不具备上述特征及变化。
团队进一步利用机器学习技术在bulk转录组测序数据中对不成熟TLS亚型实现精准分型，发现瘤内存在成熟TLS或富集趋向成熟型TLS均与HCC患者预后改善及ICB疗效提高密切相关。
进一步研究发现，偏离成熟型TLS内的B细胞及分布在偏离成熟型TLS周围的肿瘤细胞均具有色氨酸代谢活跃的表型，且以色氨酸代谢关键限速酶TDO2的上调最为显著。
体内外实验证实，高色氨酸代谢的肿瘤细胞通过限制B/T细胞的增殖、激活及分化来抑制TLS成熟；而靶向肿瘤色氨酸代谢可促进TLS成熟并抑制肿瘤进展及提高抗PD-1疗效。
研究取得的主要成果
该研究取得了以下几项成果
描绘HCC中TLS单细胞精度发育图谱；
首次将不成熟TLS细分为趋向成熟型TLS和偏离成熟型TLS，并探讨了其和HCC患者预后及ICB疗效的关联；
明确高色氨酸代谢的肿瘤细胞可以抑制TLS成熟；
明确靶向肝癌细胞色氨酸代谢是促进TLS成熟进而抑制肿瘤进展及提高抗PD-1疗效的有效手段；
为HCC及其他癌症的治疗反应预测和新型联合免疫治疗方案的开发提供新思路。
该研究是中山一院与中山医学院共建的医工交叉平台的又一重要成果。中山一院肝胆胰外科中心匡铭教授是该文的最后通讯作者，中山大学中山医学院唐忠辉教授、中山一院精准医学研究院彭穗教授和华大生命科学研究院刘石平教授为该文的共同通讯作者。中山大学中山医学院唐忠辉教授、袁雨辰博士后，中山一院在读博士生曾千文和陈淑玲副主任医师为该文的共同第一作者。
以上为最新进展：肝癌免疫治疗的效果与肿瘤免疫微环境密切相关，该研究为免疫药物的联合应用与疗效预测提供了新思路，具体诊疗请遵专科医生意见。
